抗癌治疗相关的口腔粘膜炎以及口腔粘膜毒性

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这是一篇发表在影响因子天花板杂志——CA: A Cancer Journal for Clinicians——上的一篇综述性文章，题目是The broadening scope of oral mucositis and oral ulcerative mucosal toxicities of anticancer therapies1。

传统化疗、放疗及造血细胞移植的细胞毒性作用可导致口腔粘膜炎，而靶向治疗和免疫治疗的口腔粘膜毒性(oral mucosal toxicities)与前者在病理、临床表现以及处理等方面都有很大的区别。

可能导致口腔粘膜毒性的靶向制剂包括：mTOR抑制剂、EGFR单抗和抑制剂、VEGF和VEGFR抑制剂、BRAF抑制剂。而免疫检查点抑制剂也与口腔粘膜免疫相关不良事件(oral mucosal immune-related adverse events)有关。

细胞毒性治疗方式相关口腔黏膜炎

流行病学

就美国的统计数据人而言，口腔粘膜炎最常见于头颈部放疗以及清髓性化疗(myeloablative chemotherapy treatment)后的病人中，而实际上，对于口腔粘膜炎，无论是发生率还是严重程度，目前的数据都是低估的。

  • 造血细胞移植
    在造血细胞移植的患者中，口腔粘膜炎的发生率以及严重程度取决于移植治疗的方式(type of transplant)以及移植前置治疗(conditioning regimen)的方式。

移植前置治疗方式中，在分别采用reduced-intensity regimens和myeloablative regimens的患者中，口腔粘膜炎的发生率是不一样的，前者轻症口腔粘膜炎的患者比例较后者高，而重症患者较略低。而移植物抗宿主病的预防中，基于甲氨蝶呤的方案者，其口腔粘膜炎的发生率也较不使用甲氨蝶呤方案的患者更高；基于他克莫司/西罗莫司和基于环孢素/甲氨蝶呤方案的患者，其发生率相差不大。

  • 头颈部放疗
    接受头颈部放疗或放化疗的患者中，59.4-100%的患者可出现口腔粘膜炎，其中重症患者接近65%。其发生率与肿瘤部位、放射野、放射技术以及同期化疗的使用有关。

  • 化疗
    口腔粘膜炎的发生率和严重程度因化疗方案不同差异很大。

临床表现和结局

急性口腔黏膜炎

最初表现为局部的充血(erythema)，后逐渐出现局部粘膜的萎缩和溃疡，并常常在表面形成假膜。溃疡的特征是外形不规则，周围可见充血带围绕。唇颊部、舌侧缘和舌腹、软腭以及口底的非角化粘膜都可被波及。放疗相关的口腔黏膜炎区域常常与放射野对应。

口腔黏膜炎的临床病程大致是可预见的，并且受肿瘤治疗方式的动力学(kinetics of anticancer treatment)影响。

  1. 化疗导致的口腔黏膜炎在灌注后3-4天内出现，随后短时间内可发展为溃疡，口腔黏膜炎的严重程度在2周内达到高峰，在治疗结束21天左右自行愈合。口腔黏膜炎的病程、严重程度以及自愈的时间取决于化疗方案的细胞毒性程度；
  2. 清髓性造血细胞移植治疗导致的口腔黏膜炎与化疗相比，出现更早，程度更重；
  3. 放疗导致的口腔粘膜炎临床病程更长，与放疗分段方案相对应。一般在累计剂量达到15-20 Grays开始出现口腔粘膜炎的临床症状，在剂量累计达到30 Gy时严重程度到达高峰并在整个放疗期间持续，随着放疗剂量的继续累计，溃疡面开始融合并持续加重，一般在放疗结束2-4周开始愈合。

口腔粘膜炎最常见的表现是程度逐渐加重的疼痛。在头颈部放疗患者中，口腔粘膜炎往往出现临床体重明显减轻并需要使用管饲；造血细胞移植的患者中，口腔粘膜炎与发热天数、需要使用注射麻醉剂的天数、完全肠外营养天数、严重感染的风险以及移植100天后死亡率相关。口腔粘膜炎是许多患者反馈的抗癌治疗中最难以忍受的不良事件。而同时口腔粘膜炎将对肿瘤局部控制以及患者生存率产生不良影响，因为口腔粘膜炎的出现往往必须对治疗方案进行调整，比如治疗计划的中断或者推迟。

慢性口腔粘膜炎

头颈部放疗后的慢性口腔粘膜炎表现为治疗结束后出现的局部粘膜萎缩充血和/或溃疡病变，且持续3个月以上。其他放疗后长期病变包括粘膜充血、萎缩、以及血管扩张(telangiectasias)，或者出现为敏感性(sensitivity)或神经病理性疼痛，表现为口腔粘膜的灼痛感；某些情况下可表现为对酸、辣或烫的食物的不耐受。大约8%的头颈部放疗患者会出现慢性口腔粘膜炎，其中的3.8%可能表现出口腔粘膜破溃。慢性口腔粘膜炎的发病机制和急性口腔粘膜炎存在差异，免疫介导的反应、自然修复机制的中断以及微生物群的改变可能可能与慢性口腔粘膜炎的发生相关。

鉴别诊断

口腔粘膜炎的诊断可根据病史、发病时情况以及临床发现得出，其临床病程可因继发性真菌(如念珠菌)感染或病毒感染(单纯疱疹病毒)而变得复发，这些因素也是面对表现异常或者病程明显超出预期时必须考虑的因素。

单纯疱疹病毒感染导致的溃疡常常出现在角化粘膜区域，如舌背、牙龈以及硬腭等部位。在骨髓抑制患者中，需要注意细菌感染、非单纯疱疹病毒类病毒感染以及深部真菌口腔感染的可能性，可基于临床表现、拭样检测、活检(怀疑深部真菌感染时)与口腔粘膜炎相鉴别。因为肿瘤患者往往同时使用多种药物，故口腔破溃的鉴别诊断可能还包括药疹、多形性红斑/Stevens–Johnson综合征。

危险因素

包括患者相关危险因素、肿瘤相关危险因素以及治疗相关危险因素。

病理生理

以往对口腔粘膜炎的发病机制简单的归结为放疗或化疗对活跃增值的正常细胞和肿瘤细胞的无差别性损伤导致的。目前的研究发现，这种直接损伤机制造成的效果可能只占大约1/3。根据目前的发现，我们将化疗或放疗导致的口腔损伤中的生物学事件大致分为5个阶段：initiation, up-regulation and activation (primary damage response), signal amplification, ulceration,
and healing.

结局评估方法

临床医生报告的结局评估

Clinical Oral Mucositis Assessment Scales

患者报告的结局评估

介绍了多种量表或问卷用于评估患者对口腔粘膜炎的疼痛、以及对生活质量影响的报告。

另外还介绍了儿童口腔粘膜炎的评估量表等。

口腔粘膜炎的治疗

癌症患者的口腔护理原则包括：

  • 预防感染
  • 控制疼痛
  • 维持口腔功能
  • 提高生活质量
  • 对其他口腔并发症的处理

以上原则不仅适用于口腔粘膜炎，在多种口腔并发症中都是适用的。

而针对口腔粘膜炎的治疗措施主要包括预防和症状控制，目前尚无有效的治疗措施。对放疗而言，主要是加强对正常组织的保护或者赦免。其他措施可参考Mucositis Study Group of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer and the International Society of Oral Oncology发布的指南2。某些特殊情况的患者的处理措施可参考下表：

Management-of-Oral-Mucositis-Based-on-the-2020-Multinational-Association-for-Supportive-Care-in-Cancer-International-Society-of-Oral-Oncology-Guidelines

靶向治疗相关的口腔粘膜毒性

流行病学

mTOR抑制剂，如everolimus, sirolimus, temsirolimus和ridaforolimus，与阿弗他样溃疡的发生有很强的相关性。使用同时使用化疗以及EGFR单抗(如cetuximab 和 panitumumab)的质量方案中，可能导致口腔粘膜毒性发生率增加。据报道与口腔粘膜炎发生相关的小分子EGFR抑制剂包括erlotinib, afatinib, 和 gefitinib。使用VEGFR抑制剂(如sorafenib, sunitinib, pazopanib, 和 cabozantinib)治疗的患者也有出现口腔病损的报道。

临床表现

与前述口腔粘膜炎不同，靶向治疗导致的口腔粘膜病损表现多样。重要的是，靶向治疗导致的口腔粘膜毒性与细胞毒性药物导致的口腔粘膜炎具有不同的表现形式。

mTOR抑制剂相关口腔粘膜毒性病损的特征是表现为阿弗他样溃疡，即分散的、边界清楚的、椭圆形标签溃疡，直径一般小于0.5cm。病损位于非角化粘膜，周围常常有充血带围绕。直径大于0.5cm的溃疡较少见，且常常伴随明显的疼痛感。与传统口腔粘膜炎不同的是，mTOR抑制剂相关口腔粘膜毒性病损常常伴随非特异性红疹(nonspecific rush)。其病程进展也较传统口腔粘膜炎更快，常常在使用mTOR抑制剂数天后出现急性病损，并在一周内消退。在27%出现mTOR抑制剂相关口腔粘膜毒性病损的患者中，需要减量以维持治疗。

使用EGFR抑制剂或EGFR单抗的单药治疗方案中，口腔病损发病率较低，且也较轻。其临床可表现为从中等程度的红斑到有限的标签的溃疡病损(位于非角化粘膜)。然而EGFR抑制剂常常和细胞毒性药物联用，从而可使得口腔粘膜炎的发生机率和严重程度增加。

与VEGFR抑制剂相关的口腔不良事件包括：非特异性口腔粘膜毒性、味觉障碍、口干症，可同时发生或单独发生。报道过的口腔粘膜毒性包括中等程度的红斑或者位于非角化粘膜的散在的溃疡。然而，其典型的表现为大范围的口腔粘膜敏感或味觉异常。症状常常在治疗开始后数周内出现。也有报道口腔不良时间的出现可伴随手足皮肤反应。而其中的sunitinib可能导致唇炎和苔藓样反应。

病理生理

对靶向治疗相关的口腔粘膜毒性病理生理机制仅有初步的研究，靶向制剂虽然机理各异，但是都是针对肿瘤生长或者发展的关键通路进行干预，这种干预很显然也会对正常组织产生影响。与口腔溃疡相关的主要的通路分子包括EGFR, mTOR, VEGF, VEGFR, 和 BRAF。

结局评估

目前尚无靶向治疗相关的口腔粘膜毒性病损的特异性评分量表等，所以前述传统口腔粘膜炎评分量表也暂时用于靶向治疗相关的口腔粘膜毒性病损评级。

治疗

主要是症状控制。目前的干预方式多是基于专家意见。

在缺乏临床试验数据的情况下，European Society of Medical Oncology发布了靶向治疗相关口腔炎的专家处置意见3。在mTOR相关口腔粘膜毒性病损的处置中，除了基本的口腔护理和卫生措施条件外，根据mTOR相关口腔粘膜毒性病损与阿弗他溃疡的临床相似成都，强效类固醇药物(topical, intralesional, or systemic)是作为推荐使用的一线治疗方式。而文章作者根据自己的经验以及在其他口腔病损治疗中的疗效证据，对局部试验类固醇类药物治疗做了如下推荐：

Topical-Treatments-Proposed-for-the-Management-of-Targeted-Therapy-Related-Oral-Mucosal-Toxicities-and-Oral-Ulcerative-Mucosal-Immune-Related-Advers-Events

免疫检查点抑制剂相关性口腔粘膜毒性

流行病学

相对少见

临床表现

报道较少，且主要集中于anti-PD- 1/PD-L1抗体中。其发生的平均时间在治疗开始后第三个月，大多数口腔不良时间在最初的12个月内发生。然而也有迟发性病变的报道，可在治疗治疗结束的一年后发生。粘膜病损主要包括与细胞免疫功能异常的病变，如苔藓样变，以及抗体介导的病变，如水泡状病损。口腔粘膜苔藓样变是最常见的免疫检查点抑制剂相关性口腔粘膜毒性病损，表现为对称性的白色网格状病损，以及相对少见的红斑或者溃疡病损。其病理学表现与口腔粘膜扁平苔藓类似。尽管口腔粘膜苔藓样变常常为独立发生的无症状病损，但是也可伴随皮肤、指甲以及生殖器的病损。其他炎症/抗体介导的粘膜病损可表现为多形性红斑样炎症、类天疱疮以及Steven–Johnson综合征。免疫介导的唾液腺炎常常表现为干燥综合征(oral sicca)是第二常见的免疫相关的口腔不良事件。

病理生理

尽管目前仍缺乏对免疫检查点抑制剂相关的口腔粘膜病损发病机制的深入研究，但是基于苔藓样变病损的出现，推测正常组织中的活化T细胞的浸润介导的局部细胞免疫反应可能为其发病机制。

目前使用的免疫检查点抑制剂的靶分子主要是CTLA4和PD-1/PD-L1。然而ipilimumab——抗CTLA4 agent——相关的口腔不良事件要比anti–PD-1/PD-L1 agent的类似病变更常见且更严重。

结局评估

传统的口腔粘膜炎评价量表以及最近提出的免除相关口腔不良事件量表主要诊断红斑和溃疡病损进行评估，并没有针对苔藓样变的评估。

治疗

目前对于免疫相关的口腔粘膜毒性病损资料有限，故其治疗主要基于专家意见以及治疗其他免疫相关粘膜病损的经验。因为免疫相关口腔不良事件的发生时间不确定，所以长期随访具有很重要的作用。对于某些溃疡性免疫相关口腔不良事件，需要注重鉴别诊断，如某些情况下活检(水泡样病损)、拭样检测(细菌或病毒感染)以及血液检测(白血病或中性粒细胞减少症)可能是必要的。

由于其主要治疗目的是控制症状，所以局部使用皮质类固醇可能对于这类病损是有效的。根据病损的严重程度，可能需要全身应用皮质类固醇或者中断免疫治疗。由于全身应用皮质类固醇可能会影响免疫治疗的效果，所以局部试验这类药物可能更有优势。如局部使用地塞米松、氯倍米松、倍他米松、醋酸氟轻松、曲安西龙(如上图)等。

正在研发中的口腔粘膜炎治疗措施

此节略。

  1. Elad S, Yarom N, Zadik Y, et al. The broadening scope of oral mucositis and oral ulcerative mucosal toxicities of anticancer therapies. CA: A Cancer Journal for Clinicians;n/a(n/a) doi: https://doi.org/10.3322/caac.21704 ↩

  2. Elad S, Cheng KKF, Lalla RV, et al. MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy. Cancer 2020;126(19):4423-31. doi: 10.1002/cncr.33100 [published Online First: 07/28] ↩

  3. Peterson DE, Boers-Doets CB, Bensadoun RJ, Herrstedt J; ESMO Guidelines Committee. Management of oral and gastrointestinal mucosal injury: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment, and follow-up. Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5:v139-51. doi: 10.1093/annonc/mdv202. Epub 2015 Jul 4. PMID: 26142468. ↩

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